UK Biobank掀起基因组学大数据分析应用风暴

UK Biobank历时十载

UK Biobank储藏的大量生物样本。图片来源：Wellcome

深谋远虑

如今，这些基因数据可从UK Biobank获取，供全世界生物医学研究。事实上，已经有数百个研究项目围绕该数据库展开，报道了包括癌症、心脏病、糖尿病、中风、骨质疏松和精神分裂症在内等各种疾病新发现。

牛津大学的一个研究小组应用精密的遗传信息新统计技术，承担了UK Biobank 内全部50万志愿者遗传信息分析工作，保证较高的数据质量，而且将可测的遗传变异数量输出从80万提高到了9600万，百倍地增加了有用数据信息。将输出与选定的基因型DNA和全人类基因组进行比较，科学家们可以准确地在非选择性部分预测DNA代码。

胜利之果

《Nature》发文庆祝了这项研究胜果，这是包括牛津大学Wellcome人类遗传学中心Jonathan Marchini教授和Peter Donnelly教授等统计学家，Samantha Welsh教授等遗传学专家联盟，以及Affymetrix参与基因分型的科研人员耗时几年的重大突破。

UK Biobank 首席研究员Rory Collins教授说，UK Biobank正在全球范围内启用新型基因健康研究，迄今为止，将近1000个以遗传学为基础的研究项目已经向UK Biobank提交数据，更多计划正在参与其中。

感谢UK Biobank的资助者、利他主义科研参与者和大量帮助我们前进的科学家们，UK Biobank正逐渐成为健康研究的一支力量。

UK Biobank在2006年-2010年采集并长期储存了50万名志愿者的血液样本，这些志愿者同意对其健康状况进行多年跟踪。“从那时起，为了增强资源的利用率，经费被用于以下几个方面投入：10万人的大脑、心脏和腹部MR成像（这是以前从未做过的），成立两个大型项目进一步深化整个研究所获得的遗传数据。第一步提供基因组中外显子区域的详细DNA序列信息以反映蛋白质信息，第二步将测序每个个体的全部基因组（包括不编码蛋白质的内含子）。”

图片来源：Nature

UK Biobank最初由医学研究理事会（MRC）和Wellcome资助，MRC、DH和英国心脏基金会为基因分型提供了进一步资金支持，这项发表研究由Wellcome和欧洲研究委员会资助。

图片来源：Nature

领导设算工作的Marchini教授说，UK Biobank数据集代表着人类遗传学领域的一大进步。全世界的研究团队正在积极地分析这些数据，以了解我们的遗传密码是如何影响疾病的。

UK Biobank就是一个强有力的例证，说明通过大规模人口研究可以获得巨大价值，这些研究将遗传学与其他详细的健康信息结合，并辅之以强有力的数据共享政策。

Donnelly教授说，很幸运UK Biobank能够召集来自许多不同疾病领域的专家以设计用于收集遗传数据的特制基因分型矩阵。这是全球最大规模的遗传学研究，数据规模异常巨大，我们只不过做了很多条理清楚的检查工作，令人兴奋的是，全球范围，那些真正聪明智慧的科学家们将利用我们的数据，以我们无法想象的方式改善人类健康和卫生保健。

UK Biobank将帮助人类回答一系列重要问题：疾病的潜在遗传学，遗传因素和生活方式因素之间的相互作用，了解疾病本身的生物学基础提供新处理措施和预防措施。该数据库的另一个重要特征在于，提供了HLA区的不同基因排列数据设算，众所周知，HLA区负责许多免疫系统功能，这里的变异版本在许多疾病中起关键作用，但由于难以直接测量，因此在过去许多遗传学研究中都是不可用的。

首次利用UK Biobank 成像数据进行脑功能和机构遗传学分析

本周，牛津大学的科学家在《Nature》发表的这篇文章利用UK Biobank的基因信息和详细的大脑图像，阐述了人类大脑结构和功能令人兴奋的新见解。

这项工作由牛津Wellcome信托中心综合神经成像部的Stephen Smith教授和人类遗传学部的Jonathan Marchini教授领导，如今展示并开放的数据包括1万名志愿者的详细MR图像数据和数千种大脑测量值，另外已经获得2万名志愿者成像数据，还有7万名志愿者将在未来三年内接受扫描。

“我们深知UK Biobank规模体量和其与日俱增的科研价值，它们将彻底改变我们复杂大脑疾病的理解。这份遗传学和成像数据在深度和广度上都是无与伦比的，我们希望发现各种导致大脑疾病的原因，并找到新方法来治疗它们，”Smith说。

图片来源：Nature

“我们发现了一些允许我们思考、行动和执行功能的基础遗传指纹，包括中枢神经系统控制的视觉、听觉、言语、情绪和行动，以及整合各通道的信号和信号强度。”

具体来说，科研人员研究了3144种不同大脑结构和功能，在人类基因组中发现了100多个影响大脑的区域。结果显示，编码组织愈合支架的基因，影响多发性硬化、中风和运动神经元病等脑部疾病。这些支架对早期白质（white matter）生长和从疾病损害中恢复过来的能力至关重要。

研究人员首次对大脑中铁沉积的遗传影响标志进行了绘图，以寻找帕金森和阿尔兹海默等神经退行性疾病的相关基因。

另一个发现涉及ROBO3对脑白质通路的影响，该基因突变通常意味着一侧大脑与另一侧大脑连接不顺，这可能是导致凝视麻痹（一种影响眼球运动的障碍）的原因。UK Biobank脑成像能够无创地锁定该基因的作用和影响这种障碍的所在通路。

此外，研究还精确锁定了早期大脑发育障碍和精神健康障碍（如抑郁症和精神分裂）相关的基因。“我们发现了一套非常丰富的与大脑发育、功能、疾病损害和自愈有关的遗传效应，”脑成像专家Gwenaëlle Douaud教授说。

未来几年，他们将拍摄10万名志愿者的脑图像，为世界各地研究人员和医生提供大量资源，从中寻找隐藏大脑疾病的更多遗传影响。

UK Biobank首席执行官Mark Walport教授说，UK Biobank是世界上最大和最全面的人口健康研究之一，遗传变异有助于解释健康和疾病之间的重要差异。这项研究是迄今为止最大规模的脑结构和功能的遗传基础研究。

中国生物科技公司正在成为UK Biobank不可或缺的部分

UK Biobank — BGI WGS

近日，UK Biobank在其官网上公布了使用华大基因自主平台测序的50例人样品WGS数据和分析报告，供广大研究者下载使用。此次公布的数据为2018年初UK Biobank为了测试华大基因自主平台WGS数据质量而提供的48例样品和双盲测试的两个重复样本的数据。此次，UK Biobank自主发布的数据，可以更加客观的对不同测序平台进行综合评定。

图1 UK Biobank 官网截图

数据结果展示

表1 BGISEQ WGS 50例人样品数据平均结果

高质量值，GC含量稳定，没有偏向性

对50例样品WGS数据质量值进行统计分析，Q20平均值高达98.36%， Q30平均值高达92.59%。平均GC含量为40.3%, GC含量稳定，没有偏向性。

图2 碱基质量及GC含量分布

高比对率，高覆盖度，低重复率

50例样本比对率高达99.98%，唯一比对率高达90.70%，重复率低至2.29%，覆盖度高达99.1%，图3和图4显示出所有样本的数据指标分布平稳，表明测序结果稳定，体现测序数据的高一致性。图5和图6显示单个样品测序深度分布情况良好。

图3 比对率和唯一比对率分布图

图4 测序深度和重复率分布图

图5 全基因组每个碱基的测序深度的分布

图6 全基因组测序深度分布情况

从结果可以看出，BGISEQ WGS各项指标都达到行业标准，同时在duplicate rate和Mapping rate等方面表现出明显优势。研究者可以根据UK Biobank官网的指导（http://www.ukbiobank.ac.uk/uk-biobank-access-management-system-ams-user-guide-getting-started/）申请数据下载，审核通过后即可下载全部50个样品数据。

英国生物银行（UK Biobank）是由英国政府发起成立的一项持久性研究计划，是英国迄今以来规模最大的健康研究项目之一。UK Biobank旨在改善各种严重和危及生命的疾病的预防、诊断和治疗，包括癌症、心脏病、中风、糖尿病、关节炎、骨质疏松症、眼睛疾病、抑郁症和各种形式的痴呆症。UK Biobank收集了来自英国各地年龄介于40至69岁之间的50万名个体的血液、唾液和尿液的样本信息、基因信息、 生活方式相关的数据，并跟踪观察了他们之后数十年的医疗健康档案信息，并进行了深度遗传和表型数据分析。该项目首次将生物科技和数据科学相结合起来，旨在研究遗传因素、环境因素、生活习惯等与人类重大疾病的关联，对世界范围内的人群健康问题研究有重要意义。

基因科技的发展，就离不开不断累积的基因组学大数据，更离不开这些大数据的分析应用，可以说，基因科技就是建立在数据收集—分析应用—技术进步这样一个科技循环之中，大数据及分析正在成为未来基因占领未来科技制高点的利器。